NIKKEI——日本经济新闻中文版

      日本制药企业正致力于开发有望有效治疗癌症的新药——可促进降解致病蛋白质的小分子药物“蛋白质降解诱导剂”。在全球范围内，药效强的生物药开发竞争日益激烈，在这种情况下，小分子药被视为成熟的技术。改变治疗方法将有助于促进日本企业擅长的低成本小分子药的复兴。

       小分子药是通过化学合成方法来制造的药物。以前是开发新药的主要技术，但1990年代前后，运用生物作用的“生物药”在全球范围内兴起。截至2022年，在全球销售额排名前十的药物中，生物药占据半数以上。生物药采用细胞培养等技术来制造，可以治疗癌症及罕见病等很难用传统小分子药治疗的疾病。

       有观点认为，生物药有望广泛治疗很多疾病，而小分子药却缺乏增长空间。不过，克服小分子药弱点的技术开发已取得进展。

       “以前的小分子药无法瞄准的致病蛋白质现在也能降解了”，安斯泰来制药的工程化小分子（Engineered Small Molecules）负责人早川昌彦表示。目前该公司正在面向癌症治疗用途进行初期阶段临床试验。对象是蛋白质的特定部位出现异常的癌症，多为胰腺癌和结肠癌等。目标蛋白质与药物相结合的口袋（pocket）太浅，很难开发出治疗药物。

       正在进行临床试验的蛋白质降解诱导剂运用不同思路克服了这样的弱点。安斯泰来把目光投向了存在于体内、可促进蛋白质降解的物质“泛素（ubiquitin）”。该公司认为使其附着在致病蛋白质上即可。

       其作用原理是，降解诱导剂具有让体内酶“E3连接酶（ligase）”（可使泛素和蛋白质附着在一起）靠近致病蛋白质的作用。通过这种方法，可以使泛素附着在致病蛋白质上，从而促使蛋白质降解。药物并不是直接起作用，而是发挥了让体内物质产生作用的功能。

       在初期阶段临床试验中，安斯泰来将在2025年度之前确认降解诱导剂的安全性和有效性的迹象等。早川昌彦表示，“制造方面也可以充分利用现有的小分子药设备和技术”。

       传统小分子药通过与致病蛋白质所具备的“口袋”相结合来产生药效。这种药被称为“抑制剂”。然而，并不是所有蛋白质都具备适合抑制剂的口袋。据安斯泰来表示，在与疾病相关的蛋白质中，只有约20％的蛋白质具有较深的口袋。其余蛋白质则因为结合口袋太浅，药物被认为无法充分发挥作用。

       即使结合口袋很浅，降解诱导剂也能发挥作用，理论上可以瞄准所有致病蛋白质。不过，E3连接酶有几百种，需要反复研究才能找到有效的连接酶和药物等。

       生物药品是利用微生物和细胞来制造，因此研发和生产需要高昂的成本。也有的药物难以量产，其设备投资被认为是小分子药的10倍以上。

       小分子药则容易制造和量产。日本的制药公司具备相关技术积累。如果小分子药的药效提高，市场有再次增长的空间。